디어젠의 인공지능 기술을 통해, 고형암을 유발하는 핵심 신규 타깃을 찾고 이에 따른 신약후보물질을 도출하는 과정을 소개합니다.
Introduction
암 (cancer)은 현대인의 건강을 위협하는 가장 치명적인 질병이며 전세계적으로 가장 많은 연구역량이 투입되고 있는 질병 중 하나입니다. 그럼에도 불구하고 아직도 명확한 원인을 규명하지 못하였으며, 치료 이후에도 재발(recurrence)에 의해 사망에 이르는 경우가 빈번한 질병입니다. 다양한 타깃 단백질 (EGFR, KRAS 등)의 DNA상의 변이 유무에 따라서 암 치료에 처방되는 drug이 달라지는 정밀의학 (precision medicine)이 초기 단계에 있음에도 불구하고 대부분의 경우 완전관해 보다는 환자의 생존율을 향상시키는데 도움을 줄 뿐입니다.
Method & Result
자사가 개발한 DEARTrans 메타분석 플랫폼을 활용한 결과 DDT2(코드명) 전사인자 유전자는 거의 모든 종류의 암 조직에서 과발현되며 (Figure 1) 정상조직에서는 거의 발현이 안 되는 것으로 확인되었습니다 (Figure 2). 따라서 정상 세포에 독성의 거의 없으며 암세포에 특이적으로 작용하는 신약 타깃 후보로 적합합니다.
DDT2 전사인자는 다양한 암에서 환자의 예후와 유의미한 연관성을 보이는 CENPF (centromere protein F) 및 세포주기 조절 유전자 등의 발현을 각 유전자의 프로모터 영역에 직접적으로 결합하여 조절한다는 것을 메타분석을 통해서 검증하였습니다 (Figure 3).
또한 자사가 개발한 인공지능 바이오마커 발굴 알고리즘인 CWx 분석 결과에서도 DDT2가 폐암, 간암, 췌장암, 신장암 등에서 환자의 예후와 유의미한 연관성을 보임을 확인하였습니다 (Figure 4).
Conclusion
디어젠은 현재 프로토타입이 개발 완료된 “선택적 전사인자 제거 저분자 화합물 신약 발굴 플랫폼”을 활용하여 DDT2를 선택적으로 제거할 수 있는 표적 저분자 화합물을 도출하였으며 DDT2 전사인자 표적 제거 저분자 화합물인 DGD-002를 합성 중 입니다. 또한, 천연물 유래 DDT2 특이적인 저분자화합물 (binder)를 발굴하였으며, 이를 최근 대두되고 있는 신약개발 신기술인 PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera) 기술에 적용하여 DDT2를 선택적으로 제거할 수 있는 DDT2 전사인자 표적 제거 저분자 화합물 DGD-003도 합성 중입니다.
향후 DGD-002와 DGD-003을 폐암, 간암, 유방암 세포주 (in vitro) 및 동물 모델 (in vivo)에서 검증을 수행하여 최적의 암종을 선별, first-in-class 신약 개발을 목표로 임상 계획을 수립 및 진행할 예정입니다.